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氯氟聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）是由拜耳作物科學(xué)公司開發(fā)的琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑，與氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）等同屬于吡唑酰胺類殺菌劑，具有作用機(jī)制新穎、藥效強(qiáng)、持效久、增產(chǎn)效果顯著的特點(diǎn)。作為SDHI類殺菌劑中一員大將，氯氟聯(lián)苯吡菌胺的市場(chǎng)開拓得益于拜耳和富美實(shí)的聯(lián)袂打造，并在2019以近3億美元的全球銷售額躋身SDHI類殺菌劑四強(qiáng)之列。尤其需要注意的是氯氟聯(lián)苯吡菌胺目前尚未取得中國(guó)農(nóng)藥正式登記，所以一旦中國(guó)市場(chǎng)的開啟也必將引起該品種銷售額的又一次增長(zhǎng)。
作用機(jī)理與特點(diǎn)
登記情況
截至2023年3月8日，氯氟聯(lián)苯吡菌胺在我國(guó)尚未取得農(nóng)藥登記，但已在歐盟、美國(guó)、加拿大、巴西、阿根廷、智利等許多國(guó)家和地區(qū)登記上市。
理化性質(zhì)
氯氟聯(lián)苯吡菌胺純品為白色粉末，熔點(diǎn)146.6℃（純品98.9%），熔點(diǎn)142.9℃（原藥95.8%）。相對(duì)密度1.43（純品98.9%），相對(duì)密度1.51（原藥95.8%）。蒸氣壓4.6×10-8Pa（20℃），1.1×10-7Pa（25℃），5.9×10-6Pa（50℃）。log Kow = 3.3（HPLC，40℃）。Henry常數(shù)3.89×10-5Pa·m3/mol（計(jì)算值，20℃）。水中溶解度0.49 mg/L（20～25℃）。耐光解和水解。其化學(xué)結(jié)構(gòu)不含有酸性或堿性基團(tuán)，在pH 1～12不解離。
健康毒理
生態(tài)毒理
環(huán)境行為
代謝物
環(huán)境主要代謝物：M44（同氟唑菌酰胺代謝物一致）。
殘留試驗(yàn)中的待測(cè)殘留物：氯氟聯(lián)苯吡菌胺和M21。
相關(guān)雜質(zhì)
歐盟：無
中國(guó)農(nóng)藥登記難點(diǎn)剖析
同吡唑酰胺類SDHI類殺菌劑中的大熱門產(chǎn)品氟唑菌酰胺相比，由于氯氟聯(lián)苯吡菌胺開發(fā)時(shí)間相對(duì)較早，目前該化合物的專利期預(yù)計(jì)將于2023年到期，隨著專利期的臨近，氯氟聯(lián)苯吡菌胺在中國(guó)的原藥首仿也應(yīng)進(jìn)入前期的樣品和登記試驗(yàn)資料準(zhǔn)備階段。
當(dāng)前對(duì)于氯氟聯(lián)苯吡菌胺的中國(guó)農(nóng)藥原藥登記，瑞歐科技總結(jié)的登記難點(diǎn)有如下5點(diǎn)：
（1）由于氯氟聯(lián)苯吡菌胺仍處于專利保護(hù)期，相關(guān)意向農(nóng)化企業(yè)應(yīng)深入分析合成工藝，實(shí)現(xiàn)上市后的穩(wěn)定生產(chǎn)和規(guī)避潛在的專利風(fēng)險(xiǎn)。
（2）氯氟聯(lián)苯吡菌胺目前尚未取得中國(guó)農(nóng)藥正式登記，所以該品種在中國(guó)的首仿僅能采取新農(nóng)藥登記的策略，登記數(shù)據(jù)涉及健康毒理、生態(tài)毒理、環(huán)境行為、（動(dòng)）植物與環(huán)境中代謝、藥效、殘留等全套試驗(yàn)資料。除此之外，意向企業(yè)除了必須準(zhǔn)備足量符合登記要求的原藥和制劑樣品，還可能需要提供一定量的代謝物和相關(guān)雜質(zhì)高純度樣品。
（3）雖然氯氟聯(lián)苯吡菌胺的登記資料已表明其具有較高的安全性，但由于同屬于SDHI類殺菌劑，氯氟聯(lián)苯吡菌胺在嚙齒動(dòng)物短期毒性、慢性毒性和致癌性試驗(yàn)中易出現(xiàn)肝與甲狀腺損傷，甚至是顯著的致癌效應(yīng)。因此，若在中國(guó)農(nóng)藥登記資料的準(zhǔn)備過程中出現(xiàn)相應(yīng)的毒性效應(yīng)，應(yīng)由專業(yè)的毒理學(xué)家從毒性作用機(jī)制進(jìn)行充分分析，以確認(rèn)相關(guān)損傷效應(yīng)是否是對(duì)人類不具有風(fēng)險(xiǎn)。
（4）同氟唑菌酰胺相比，已有的數(shù)據(jù)表明，氯氟聯(lián)苯吡菌胺對(duì)水生生態(tài)毒性、生物富集性和環(huán)境持久性的影響較大，在中國(guó)農(nóng)藥登記過程中需要根據(jù)觸發(fā)的情況進(jìn)一步安排高階環(huán)境影響試驗(yàn)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并結(jié)合實(shí)際田間使用情況提出合理的風(fēng)險(xiǎn)降低措施。
（5）因?yàn)槁确?lián)苯吡菌胺中國(guó)登記數(shù)據(jù)資料的復(fù)雜性，以及相關(guān)試驗(yàn)難度大、費(fèi)用高且周期長(zhǎng)，因此對(duì)于關(guān)注首仿的企業(yè)來說，聯(lián)合登記無疑是最佳上市策略，同時(shí)整個(gè)登記過程也建議應(yīng)由專業(yè)的法規(guī)咨詢團(tuán)隊(duì)保駕護(hù)航。